近日，质量安全所何涛博士在美国微生物学会（ASM）国际权威期刊《Microbiology Spectrum》（IF=9.043）在线发表题为 “Comprehensive Analysis of Antimicrobial, Heavy Metal, and Pesticide Residues in Commercial Organic Fertilizers and Their Correlation with Tigecycline-Resistant tet(X)-Variant Genes” 的论文，研究揭示了高风险耐药基因tet(X)变体传播的“非抗菌药”驱动因素及其分子机制。何涛博士和李俊博士为论文共同第一作者，团队首席王冉和团队助理魏瑞成为论文共同通讯作者。

替加环素是人医临床治疗“超级细菌”感染的“最后一道防线”。2019年王冉团队联合中国农业大学沈建忠院士团队首次发现两种可转移的新型替加环素耐药基因tet(X3)和tet(X4)，可介导对人医临床最后防线药物“替加环素”的高水平耐药（Nature Microbiology 2019, 4:1450-1456)。随后团队发现多种兽用抗菌药物（四环素、土霉素、恩诺沙星、阿奇霉素、氟苯尼考、甲砜霉素）均可能对tet(X)变体基因在养殖环境中的传播产生驱动作用，以上研究结果发表于Environmental Science & Technology 杂志（Environ Sci Technol 2021, 55(3): 1604-1614）。

2019年农业农村部颁布了《中华人民共和国农业农村部公告 第194号》，明文禁止在动物饲料中添加抗菌药物用于促生长，该“禁抗”政策将对遏制替加环素耐药基因的传播产生积极作用。然而在“禁抗”后（2020年-2022年），团队发现tet(X)变体基因在动物粪便及相关环境中存在持留现象。为了进一步探明tet(X)变体传播的“非抗菌药”驱动因素，团队采集了国内9个省份的94份动物源有机肥样本，采用仪器方法分析发现其中存在5种重金属（汞，铅，砷，铬，镉），10种抗生素和18种杀虫剂残留。并且在39（41.5%）份样品中检测到tet(X)变体基因（tet(X)/(X2), tet(X3), tet(X4), tet(X5)和tet(X6)）。Spearman 相关性分析发现重金属残留量与tet(X3)和tet(X4)基因丰度呈显著正相关 (R = 0.346-0.389, P<0.001)。

研究机制解析发现，重金属一方面通过非特异性作用于细菌细胞膜，导致细菌产生氧化应激反应，从而引起细胞膜通透性增加而导致细菌容易获得外源DNA物质；另一方面发现亚抑菌浓度重金属（该浓度低于有机肥产品规定的重金属残留最大限量）可以特异性作用于tet(X3)和tet(X4)质粒发挥接合功能的IV型分泌系统（T4SS），使其转录表达上调而使tet(X3)和tet(X4)质粒的水平转移能力上升。同时，团队发现动物源有机肥样本中tet(X3)和tet(X4)质粒均可被外源的致病大肠杆菌获取，并且耐药质粒可以在宿主菌中稳定遗传，因此动物源有机肥产品具有向下游产地环境和农产品（如蔬菜）传播耐药基因和耐药菌的风险。

在养殖业“禁抗、限抗”后，重金属作为动物日常饲料中允许添加的化学物质，其对耐药基因传播的驱动作用不容忽视。以上研究不仅揭示了高风险耐药基因tet(X)变体传播的另一关键驱动因素，而且对动物源有机肥使用的潜在环境危害提出警示，有利于推动有机肥的安全使用和规范管理。

重金属促进tet(X)变体基因传播的示意图